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拉米夫定联合卡托普利治疗166例慢性乙型肝炎患者的抗肝纤维化疗效分析

发布时间 2015-08-21



【摘要】    目的 研究联合使用抗病毒药物和血管紧张素转换酶抑制剂治疗慢性乙型肝炎抗肝纤维化疗效。方法 回顾性分析单纯降酶治疗、单用拉米夫定、卡托普利、联合拉米夫定和卡托普利治疗一年的166例慢性乙型肝炎患者的临床资料,比较治疗前后肝纤维化血清标志物及肝组织纤维化分期变化情况评价不同治疗方案的抗肝纤维化疗效。结果 联合用药组、拉米夫定组、卡托普利组治疗后血肝纤4项水平与治疗前相比有不同程度降低,治疗后肝组织均显示S0~1期比例明显增加,S2~3期、S4期比例显著下降,而降酶组治疗前后肝纤四项水平及肝组织纤维化分期差异无统计学意义。结论 使用拉米夫定、卡托普利治疗慢性乙型肝炎均有抗肝纤维化作用,联合使用效果更加明显。

【关键词】  慢性乙型肝炎 肝纤维化 拉米夫定 卡托普利

  Analysis of anti-fibrosis effect of combining lamivudine with captopril in 166 cases with chronic hepatitis BLI Chun-ming, HUANG Xiao-yun, JIN Yue-ming, et al. Department of Liver Disease, the third Hospital of Zhenjiang, Jiangsu 212003, China

  Abstract:  Objective To study the effect of inhibiting fibrosis of combination treatment with Lamivudine and Captopril on CHB (chronic hepatitis B).Methods 166 cases with CHB, who were divided into reducing-liver enzyme group, Lamivudine group, Captopril group and combination group with Lamivudine and Captopril according to different therapeutic strategy used on them, were analyzed retrospectively. And the levels of four blood markers and histologic stages on hepatic fibrosis of these cases were evaluated.Results The levels of the four blood markers declined in varying degrees after treatment compared with those before treatment in combination group, Lamivudine group, and Captopril group respectively. At the same time, the rates of histologic stage 0-1 rose remarkably, while the rates of stage 2-3 and stage 4 descended markedly. There were not significant statistic difference between in the levels of the four blood markers and histologic stages in reducing-liver enzyme group before and after treatment.Conclusion Both Lamivudine and Captopril had effect on inhibiting hepatic fibrosis in CHB patients. This effect was more evident when treating CHB with combining Lamivudine with Captopril.

  Keywords:chronic hepatitis B; liver fibrosis;Lamivudine;Captopril

  慢性乙型肝炎治疗的远期目标[1]是通过延缓肝纤维化进程、阻抑慢性晚期肝病的发生以降低病死率,而此目标的实现依赖早期、有效的抗肝纤维化治疗,因此探索安全、有效的抗肝纤维化治疗方案在治疗慢性病毒性肝炎中具有十分重要的意义。研究报道[2]肾素血管紧张素系统活性与肺、肾、肝等器官纤维化形成有关,通过使用血管紧张素转换酶抑制剂可有效治疗肝纤维化[3],而抗病毒药物拉米夫定可通过有效抑制乙型肝炎病毒复制抑制肝脏纤维化的进展。本研究旨在调查分析抗病毒药物拉米夫定联合血管紧张素转换酶抑制剂卡托普利治疗慢性乙型肝炎时的抗肝纤维化疗效。

  1 对象与方法

  1.1 研究对象 共166例慢性乙型肝炎患者自2003年8月至2007年6月在镇江市第三人民医院肝炎科诊治一年、病历资料完整、治疗起始前及治疗终止后均进行过肝组织病理检查,对病例资料进行回顾性分析。其中男108例,女58例,年龄(16~85)岁,平均年龄(50.5)岁。所有患者血清病毒载量均在5.0×103copies/ml以上。根据治疗期间的治疗用药,研究对象分为降酶组(65例)、拉米夫定组(69例)、卡托普利组(13例)及联合用药组(19例)。治疗组间性别、年龄、病程、治疗前肝组织纤维化分期及所用降酶药物剂量、疗程差异无统计学意义。未纳入有饮酒嗜好、血吸虫感染史、服用损肝药物史、合并甲、丙、丁、戊、庚等其他类型病毒性肝炎及合并自身免疫性肝病、脂肪肝等的患者。诊断符合2000年中华医学会西安会议修订的《病毒性肝炎防治方案》标准。

  1.2 研究方法

  1.2.1 治疗方法 降酶组治疗过程中仅使用了甘草酸类药物短期、临时性降酶治疗,肝功能正常后停止使用;拉米夫定组患者口服拉米夫定100mg每日一次抗病毒治疗;卡托普利组患者因合并高血压口服卡托普利25mg每日二次降压治疗,未用过抗病毒药物;联合治疗组因合并高血压使用卡托普利降血压同时使用拉米夫定抗病毒治疗,各组疗程均为一年。联合用药组、拉米夫定组、卡托普利组患者也均在肝功能异常时临时加用甘草酸类药物进行短期降酶治疗,肝功能指标正常后停止使用,药物用法、疗程基本同降酶治疗组。联合治疗组拉米夫定、卡托普利用量用法与拉米夫定组、卡托普利组相同。

  1.2.2 血清观察指标及检测方法 肝纤维血清标志物(肝纤4项)HA、CⅣ、PCⅢ、LN测定用放射免疫法,试剂盒由上海海研医学生物技术中心生产;肝功能指标用全自动生化分析仪检测,试剂盒为美国Beckman公司原装配套试剂盒;HBVDNA用荧光定量PCR方法检测,所用仪器为Rotor-Gene3000,试剂由深圳匹基生物工程股份有限公司生产。

  1.2.3 肝组织活检 使用日本产全自动活检枪安装一次性16G号穿刺针在彩超引导下进行肝脏穿刺,切取肝组织标本大小为(1.0~1.5)cm×0.1cm,病理标本用10%甲醛固定,常规制片,H.E.,masson三色及网织纤维染色。根据2000年西安会议制定《病毒性肝炎防治方案》确定炎症分级(G0~G4)和纤维化分期(S0~S4)。

  1.2.4 作用评价 根据治疗前后血清肝纤维化标志物肝纤四项水平及肝组织病理纤维分期变化情况评价抗肝纤维化作用。

  1.2.5 统计学分析 使用SPSS12.0统计软件,计量资料用配对样本t检验、方差分析,频数资料用Mann-Whitney U检验、Kruskal-Wallis H检验及Ridit分析。以P<0.05表示有统计学意义。

  2 结果

  2.1 治疗前后肝纤维化血清标志物(肝纤四项)水平变化及治疗前后肝纤维化血清标志物水平差值在不同治疗组之间的比较 配对t检验显示结果见表1。方差分析(LSD法)比较不同治疗组治疗前后肝纤维化血清标志物水平差值,联合用药组肝纤四项治疗前后水平之差值均高于降酶组(P分别为0.035、0.041、0.044、0.038),有两项高于拉米夫定组(HA、LN ,P分别为0.038、0.042)和卡托普利组(HA、LN,P分别为0.041、0.038),降酶治疗组CIV、PCⅢ、LN治疗前后水平差值均低于拉米夫定组(P分别为0.037、0.040、0.036)与卡托普利组(P分别为0.035、0.046、0.033),而拉米夫定组与卡托普利组肝纤四项治疗前后水平差值差异均无统计学意义(均P>0.05)。

  2.2 治疗前后肝纤维化病理分期变化及比较 两独立样本Mann-Whitney U检验显示,治疗后联合用药组、拉米夫定组及卡托普利组与治疗前相比S0~1期比例增加,S2~3 期、S4期比例下降,其中联合用药组S0~1期比例明显增加,S2~3 期、S4期比例明显下降,三组治疗前后肝组织纤维化分期的差异均有统计学意义,而降酶组治疗后肝纤维化分期与治疗前相比无明显变化,见表2。多独立样本Kruskal-Wallis H检验显示治疗前肝纤维化分期在不同治疗组间无统计学差异(x2=2.572,P=0.462),治疗后总体差异有统计学意义(x2=24.017,P=0.001 ),进一步进行Ridit分析显示,治疗组治疗后肝纤维化分期平均秩次由低至高依次是联合用药组(R=0.652)、卡托普利组(R=0.695)、拉米夫定组(R=0.884)、降酶组(R=1.04)。

  3 讨论

  国外研究报道[4,5]使用血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂或血管紧张素转换酶抑制剂可阻抑肝纤维化的发展,而拉米夫定[6]可通过有效抑制乙肝病毒的复制,阻止肝脏炎症、坏死继续进展而阻止甚至逆转肝纤维化的发生,改善肝组织学病变。HA、CⅣ、PCⅢ、LN是反映肝组织ECM代谢的血清学指标,可作为反映肝纤维化程度和评价抗肝纤维化作用的可靠非创伤性指标[7]。本研究显示拉米夫定组、卡托普利组及联合用药组治疗后血清肝纤维化标志物水平均低于治疗前,而降酶组无明显差异,肝纤四项治疗前后水平之差值联合用药组均高于降酶治疗组,有两项高于拉米夫定组和卡托普利组,拉米夫定组与卡托普利组均有三项高于降酶组,差异均具有统计学意义,初步提示拉米夫定、卡托普利及联合用药治疗有一定抗肝纤维化作用,降酶治疗抗肝纤维化作用不明显。拉米夫定组、卡托普利组及联合用药组治疗后肝纤维分期S0~1期比例明显增加,而S2~3 期、S4期比例显著下降,与治疗前相比差异有统计学意义,Ridit分析显示治疗后肝纤维化分期平均秩次联合用药组最低(R=0.652)、卡托普利组(R0.695)与拉米夫定组(R=0.884)次之、降酶组最高(R=1.04)。进一步提示应用拉米夫定、卡托普利等均有一定抗肝纤维化作用,而且联合用药组抗肝纤维化作用较单用拉米夫定、卡托普利时更加显著,分析可能的原因是,联合应用抗病毒药物及血管紧张素转换酶抑制剂使两种药物通过各自的抗肝纤维化机制发挥协同作用,抗纤维化作用因此比两种药物各自单用时更加明显。本研究分析显示降酶治疗组治疗前后肝纤维化血清标志物水平及肝纤维化分期变化无统计学差异,治疗后平均肝纤维化分期也高于其他治疗组,提示单纯降酶治疗无明显抗肝纤维化作用,可能的原因是本研究的降酶治疗患者只是在肝功能异常时短期临时使用降酶药物治疗,肝功能指标正常后便停止治疗,肝脏炎症未被持续抑制,持续激活HSC(肝星状细胞),ECM的生成和降解持续失衡,过多胶原在肝内不断沉积致使肝纤维化进展[8]。

【参考文献】
    [1]中华医学会. 病毒性肝炎防治方案[J].中华肝脏病杂志, 2000, 8(6)∶ 324-329.
  [2]Yoshiji H, Kuriyama S, Yoshii J, et al. Angiotensin-Ⅱ type 1 receptor interaction is a major regulator for liver fibrosis development in rats[J].Hepatology, 2001,34∶745-750.
  [3]魏红山,李定国,陆汉民,等. 血管紧张素Ⅱ受体阻断剂抗肝纤维化的实验研究[J].中华肝脏病杂志,2000,8(5)∶302-304.
  [4]Jonsson JR, Clouston AD, Ando Y, et al. Angiotensin-converting enzyme inhibition attenuates the progression of rat hepatic fibrosis[J].Gastroenterology,2001,121(1)∶148-155.
  [5]李乾,张桂英,李新华,等. 卡托普利抗肝纤维化实验研究[J].中国现代医学杂志,2003,13∶22-25.
  [6]姚光弼. 正确认识和评价拉米夫定在治疗慢性乙型肝炎中的地位[J].肝脏,2002,7(2)∶73.
  [7] 俞平.拉米夫定及联合复方丹参对慢性乙型肝炎肝纤维化指标的影响[J].中华传染病杂志,2003,21(5)∶346-347.
  [8]Friedman SL. Mechanisms of hepatic fibrogenesis[J].Gastroenterology,2008 ,134(6)∶1655-1669.

 

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